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点评丨 邢栋 （ 北京大学 ）、付向东（西湖大学）、刘光慧（ 中国科学院动物研究所 ）跟投之家
基因组的三维结构和表观遗传状态在转录调控中起着关键作用 ， 对 其 深入研究有助于理解细胞命运和疾病发生的分子基础，为精准医学提供有力支持。 目前大多数研究都基于群体细胞（ bulk cell ）的数据，只能反映其平均状态，难以揭示单细胞层面的调控机制。 另一方面，尽管单细胞多组学技术已有进展，例如 scRNA -seq 与 scATAC -seq 的联合 分析 方法可同步获取转录活性和染色质可及性信息，但无法捕捉染色质在三维空间中的相互作用；而 scRNA -seq 与 scHi -C 的联合 分析 方法虽可提供 染色质互作和基因表达信息 ， 却难以准确解析顺式调控元件 与 基因 之 间 的特异性互作关系 。 因此，开发可在单细胞水平同时获取转录、表观遗传和三维结构信息的技术，对于深入理解基因表达的三维 表观 调控机制至关重要。
为了填补当前的技术空缺， 浙江大学生命科学研究院阮一骏团队在前期开发了能在群体细胞水平同时检测染色质相互作用以及染色质开放性的技术 ChIATAC【1】。在此基础之上，课题组进一步开发出了具有单细胞多组学分辨率的新技术ChAIR【2】。 2025 年 4 月 29 日 ，论文 发表在 Nature Methods ，题为
Tri-omicsingle-cell mapping of 3D epigenome and transcriptome in whole mouse brains throughoutthelifespan
ChAIR 技术结合液滴 微流控 平台，能够在单个细胞中同步捕获染色质可及性（ ChAIR -ATAC ）、三维结构（ ChAIR-PET ）和基因表达信息（ ChAIR -RNA ），单次实验可获取 10 多 万个单细胞数据。其中， ChAIR -RNA 可以 被 用 于识别细胞类型 、 ChAIR -ATAC 识别 染色质开放性 、 ChAIR-PET 捕获长距离染色质相互作用 ，一起 用于解析细胞类型特异性的三维表观基因组调控网络，系统揭示其与转录激活之间的关系。相比现有三维基因组解析技术， ChAIR 在通量和分辨率方面具有显著优势，尤其可在细胞类型特异的水平上精准识别与转录相关的染色质环 及高 维 结构，因而更适用于深入解析三维表观基因组 对基因 转录调控 的 机制 研究 。
借助 ChAIR 的高分辨率，阮一骏团队分析了 35,515 个来源于小鼠 Patski 细胞和 222,698 个来源于小鼠全脑细胞的单细胞多组学三维基因组数据，发现染色质在有丝分裂和细胞分化过程中，会优先于转录上调建立靶基因与远程顺式调控元件之间的相互作用。这类提前建立的染色质互作常伴随相应位点可及性的增强，最终促使靶基因表达的激活。该时间顺序关系揭示了三维表观基因组与转录激活之间潜在 的 因果关系。
通过整合 ChAIR -RNA 数据与对应的空间 转录组 数据， ChAIR 技术可解析空间组织特异性的三维表观基因组与转录调控特征。研究进一步发现，超长程染色质相互作用（ >2 Mb ）可作为小鼠脑细胞中多种特性（包括转录活性、染色质状态、染色质结构及细胞核体积等）的代表性指标。 值得注意的是，随着小鼠脑细胞的衰老，超长程染色质相互作用显著增多，反映了多种细胞特性的改变， 具有表征衰老相关状态的潜在应用价值 。
阮一骏 课题组 副研究员柴皓曦与博士后黄星宇为该论文的共同第一作者。阮一骏教授为论文 通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金 的 资助。 阮一骏课题组 长期招聘博士后， 有意者请投递简历 。阮一骏课题组网址：
h ttps:// www.ruanlab.org
简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：
https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历跟投之家
专家点评
邢栋 （ 北京大学 ）
近年来，单细胞组学技术的突破性进展深刻地重塑了我们对复杂组织的认知，系统地揭示了组织内细胞组成与功能的异质性。在此基础上，单细胞多组学技术通过整合同一细胞内不同分子层面的信息，为解析基因表达调控的不同层次提供了全新的视角。然而，现有的技术手段（例如，染色质开放性与 转录组 共测序，或染色质结构与 转录组 的联合检测）仍难以全面刻画组织中顺式调控元件与启动子的互作全景。浙江大学阮一骏团队最新开发的 ChAIR 技术突破了这一技术瓶颈，首次实现了单细胞水平上染色质可及性、三维互作与 转录组 的同步检测。
该技术通过整合实验室前期开发的 ChIATAC 方法与 微流控 平台，兼具高分辨率、高通量和高效率三大优势。通过对染色质开放区空间相互作用的富集， ChAIR 能在保留基因组高级结构的同时，重点刻画顺式调控元件参与形成的空间构象，为转录调控研究提供了重要工具。
研究团队在小鼠细胞系中验证了方法的可靠性，并进一步绘制了从出生到衰老的全生命周期小鼠全脑三维表观基因组 - 转录组 动态图谱。在此过程中，团队同时捕捉了少突胶质细胞成熟与全细胞类型衰老这两个 “ 阴阳两面 ” 的生物学过程。尤为重要的是，该研究为三维基因组学领域的关键争议提供了实验证据：针对 \" 黏 连蛋白 Cohesin 降解显著改变染色质结构却不影响基因表达 \" 这一长期谜题，团队通过解析少突胶质细胞成熟过程，首次揭示 \" 三维互 作建立 → 启动子开放 → 转录激活 \" 的时序规律，有力地支持了染色质空间结构驱动转录调控的假说。
ChAIR 方法建立了多组学技术的新标杆，未来在发育生物学、衰老研究和疾病机制解析 具方面 可以预见具有重要潜力。随着对该技术平台的进一步优化，有望在细胞命运决定、疾病发生发展等重大科学问题的研究中取得更多突破，并推动基础研究向临床应用的转化。
专家点评
付向东（西湖大学）
深入理解 神经系统中细胞类型的多样性、谱系分化过程及其在疾病状态下的功能改变 ，依赖于对基因调控机制的系统性研究。近期，阮一骏团队开发的单细胞多组学技术 ChAIR ，能够在单细胞水平同时获取染色质可及性、三维结构和转录信息，突破了传统三维基因组学在通量与分辨率上的限制。 ChAIR 在多组学数据整合方面的优势，为识别细胞类型特异性增强子提供了可能，从而支持增强子驱动的 腺相关 病毒 工具 （ Enhancer-AAV ） 在神经系统中的精准设计与应用。结合空间 转录组 学， ChAIR 有望 进一步揭示神经系统中转录调控的分子机制，为神经生物学研究提供强大工具。
专家点评
刘光慧（ 中国科学院动物研究所 ）
衰老过程中伴随多层次的表观遗传变化，其中染色质高级结构的动态重塑尚缺乏系统性解析。 ChAIR 技术首次在单细胞水平同步获取染色质可及性、三维结构与转录信息，为探索衰老中的三维表观调控机制提供了有力工具。通过对小鼠全脑细胞的大规模单细胞分析，研究发现，超长程染色质相互作用在衰老过程中显著增强，反映了转录活性、染色质状态和细胞核结构等多种细胞特性的变化。这一结果提示染色质结构重塑在细胞衰老中可能发挥重要作用，并具有作为 细胞 衰老状态标志物的潜在应用价值。 凭借 其 高分辨率和高通量 ， ChAIR 技术将 有助于深入解析 与 衰老相关的染色质调控网络， 为衰老机制研究拓展了新的研究范式与视角 。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41592-025-02658-7
制版人： 十一
参考文献
[1] Chai, H. et al. ChIATAC is an efficient strategy for multi-omics mapping of 3D epigenomes from low-cell inputs.Nat. Commun. 14 , 213 (2023).
[2] Chai, H., Huang, X., Xiong, G. et al. Tri- omic single-cell mapping of the 3D epigenome and transcriptome in whole mouse brains throughout the lifespan.Nat Methods(2025). https://doi.org/10.1038/s41592-025-02658-7
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